APOE4 je najsnažniji poznati genetski čimbenik rizika za kasni oblik Alzheimerove bolesti, no znanstvenici sada bolje razumiju kako može pridonositi oštećenju mozga.

Dvije nove studije otkrile su mehanizme kojima APOE4 utječe na krvne žile i sposobnost stanica da uklanjaju štetne proteine, a jedan od tih procesa uspjeli su djelomično preokrenuti u eksperimentalnim modelima. Mount Sinai Health System

Rezultati ne znače da je pronađen novi lijek za Alzheimerovu bolest niti da je moguće 'poništiti' bolest kod ljudi. No otkrivaju potencijalne mete za buduće terapije i daju drukčiji pogled na ulogu krvnih žila u razvoju bolesti.

Znanstvenici već dugo znaju da su moždane krvne žile često oštećene kod Alzheimerove bolesti, osobito kod ljudi koji nose APOE4. Nije, međutim, bilo potpuno jasno je li takvo oštećenje uglavnom posljedica bolesti ili aktivno sudjeluje u njezinu napredovanju.

Novo istraživanje upućuje na ovo drugo.

Stanice koje čuvaju krvne žile počinju se ponašati drukčije

U studiji objavljenoj u časopisu Cell istraživači su analizirali aktivnost pojedinačnih stanica u krvnim žilama ljudskog mozga. Posebnu pažnju privukli su periciti, stanice koje obavijaju sitne krvne žile i imaju važnu ulogu u održavanju njihove stabilnosti i krvno-moždane barijere.

Kod APOE4 istraživači su otkrili da dio tih stanica poprima karakteristike miofibroblasta – stanica povezanih sa stvaranjem ožiljnog tkiva. Taj proces potiče fibrozu krvnih žila i nakupljanje amiloida oko njih.

Drugim riječima, varijanta gena povezana s Alzheimerom možda ne djeluje samo na neurone i klasične procese koje povezujemo s bolešću, nego aktivno mijenja i sustav koji opskrbljuje mozak krvlju.

A onda su uspjeli preokrenuti dio procesa!

Upravo tu dolazi najzanimljiviji rezultat. Istraživači su identificirali pojačanu aktivnost signalnog puta TGF-β, koji sudjeluje u komunikaciji među stanicama i preoblikovanju tkiva. Kada su taj signalni put blokirali, uspjeli su obnoviti pokrivenost krvnih žila pericitima te smanjiti fibrozu i nakupljanje amiloida oko krvnih žila.

Rezultat su ponovili i kod starijih miševa s APOE4.

'Oštećenje krvnih žila u mozgu nije samo kasna posljedica Alzheimerove bolesti; riječ je o biološki aktivnom procesu uzrokovanom APOE4 koji bi mogao biti reverzibilan', rekao je Joel W. Blanchard, jedan od vodećih autora istraživanja. Ključna riječ ovdje je 'mogao'.

Pokazano je da se određene vaskularne promjene mogu preokrenuti u eksperimentalnim modelima. Tek treba utvrditi može li se isti mehanizam sigurno ciljati kod ljudi i bi li to u konačnici moglo utjecati na razvoj ili tijek Alzheimerove bolesti. Drugi tim iste istraživačke skupine proučavao je nešto drukčiji mehanizam koristeći takozvane miBrains, složene modele ljudskog moždanog tkiva dobivene iz matičnih stanica.

Ti modeli sadrže neurone, glijalne stanice i stanice krvnih žila te omogućuju istraživačima da procese koje je iznimno teško pratiti u živom ljudskom mozgu proučavaju u laboratoriju.

I ovdje je APOE4 pokazao nepovoljan učinak.

Istraživači su otkrili da dovodi do nakupljanja kolesterola u astrocitima, potpornim stanicama koje imaju niz važnih funkcija u mozgu. Višak kolesterola potom je ometao rad lizosoma – svojevrsnog staničnog sustava za razgradnju i uklanjanje otpada. Posljedica je bila slabija sposobnost stanica da razgrađuju protein alfa-sinuklein, koji se potom mogao nakupljati i širiti prema neuronima.

Alfa-sinuklein najpoznatiji je po povezanosti s Parkinsonovom bolešću i demencijom s Lewyjevim tjelešcima, pa autori smatraju da bi otkriveni mehanizam mogao biti relevantan i izvan Alzheimerove bolesti.

Šta je zapravo APOE4?

APOE je gen koji daje upute za proizvodnju apolipoproteina E, proteina uključenog, među ostalim, u prijenos lipida i kolesterola. Postoji nekoliko njegovih čestih varijanti, odnosno alela. APOE4 ne znači da će osoba sigurno razviti Alzheimerovu bolest, ali je povezan sa znatno većim rizikom za kasni oblik bolesti.

Upravo je zato toliko zanimljiv istraživačima: ako se preciznije utvrdi kako APOE4 povećava rizik, možda će biti moguće ciljati konkretne procese koje pokreće, umjesto samog gena.

Novo istraživanje dodatno podupire ideju da u toj priči važnu ulogu imaju krvne žile, metabolizam masti i sustavi kojima stanice uklanjaju otpad.

Zasebna studija objavljena u rujnu u Nature Agingu također je povezala APOE4 s poremećajima krvno-moždane barijere, izdvojivši protein fibronektin kao važan dio tog procesa. To dodatno podupire interes za vaskularne mehanizme bolesti, premda ni ti rezultati još ne predstavljaju terapiju spremnu za primjenu kod ljudi.

Kod istraživanja Alzheimerove bolesti posebno je važno razlikovati obećavajući laboratorijski rezultat od dokazanog liječenja.

No ove studije nisu pokazale da se Alzheimerova bolest može preokrenuti. Nisu pokazale ni da blokiranje TGF-β kod ljudi s APOE4 sprječava demenciju. Pokazale su nešto uže, ali znanstveno važno: jedan od mehanizama kojima APOE4 može oštećivati krvne žile mozga nije nužno nepovratan u eksperimentalnim modelima. Sljedeće pitanje puno je teže – može li se taj proces pretvoriti u terapiju koja će biti sigurna i učinkovita kod ljudi. Ako odgovor jednoga dana bude potvrdan, APOE4 možda neće biti samo genetski rizik koji možemo identificirati, nego i put prema procesima na koje bi medicina mogla djelovati. Za sada je to obećavajući trag, a ne lijek.