Univerzalna terapija protiv raka svojevrsna je sveti gral suvremene medicine, između ostalog, zato što ljudska populacija stari kako se povećava očekivano trajanje života. Međutim, nažalost, rak nije jedna bolest, već cijelo mnoštvo - svaki tip raka sastoji se od brojnih različitih podvrsta, odnosno od tumorskih ćelija koje različito i različito reaguju na lijekove, piše Index.hr .

Međutim, znanstvenici su nedavno napravili važan korak u borbi protiv jedne od najopakijih univerzalnih značajki raka - njegove sposobnosti da se prilagodi i izbjegne djelovanje lijekova .

Novo istraživanje objavljeno u uglednom časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) otkrilo je kako se može oslabiti mehanizam otpornosti ćelija raka, čime se otvara put učinkovitijim terapijama koje bi mogle spasiti milijune života.

Sposobnost raka da se prilagodi

Dok savremena medicina razvija sve preciznije terapije, od hemoterapije do imunoterapije i ciljane genske terapije, tumorske ćelije stalno pokazuju zapanjujuću prilagodljivost na njih.

Upravo ta prilagodljivost glavni je razlog zašto se mnogi tumori vraćaju i postaju agresivniji nakon što u početku dobro reaguju na lijekove. Ova sposobnost nije tek sporedno obilježje – ona je srž smrtonosnosti raka.

"Transkripcijska plastičnost"

Studija koju su proveli znanstvenici sa Sveučilišta u Kaliforniji u San Franciscu otkrila je da je ključna uloga u toj prilagodljivosti ima proces koji su nazvali "transkripcijska plastičnost".

Riječ je o načinu na koji ćelije raka brzo mijenjaju obrasce aktivnosti svojih gena kako bi se odbranile od djelovanja lijekova. U normalnim okolnostima ćelije imaju relativno stabilan obrazac genske ekspresije, međutim, kod raka taj sustav postaje nevjerovatno fleksibilan i omogućuje preživljavanje unatoč farmakološkim udarima.

Prof. Charles Danko sa Sveučilišta Cornell , jedan od vodećih autora rada, rekao je da novo istraživanje pokazuje da je transkripcijska plastičnost jedan od ključnih mehanizama otpornosti na lijekove. "Ako tu sposobnost uspijemo ograničiti, otvaramo prostor da postojeće terapije budu daleko učinkovitije", dodao je.

Kako djeluje terapija?

Rak pokazuje mnoga jedinstvena obilježja, međutim, njegova je ključna osobina izvanredna sposobnost preživljavanja. Pod udarom imunološkog sustava ili agresivnih medicinskih terapija, tumori se mogu smanjiti ili usporiti, ali rijetko potpuno nestaju. Toj otpornosti doprinose genetske mutacije tumorskih ćelija, međutim, jednom se događaju prespori da bi u potpunosti objasnile brzinu kojom se ćelije raka prilagođavaju.

Backman i njegov tim otkrili su centralni mehanizam iza tog fenomena. Utvrdili su da strukturna organizacija kromatina – složene mreže DNA, RNA i proteina – upravlja sposobnošću raka da se prilagodi i preživi čak i pod djelovanjem moćnih lijekova.

Kromatin (dolje) omogućuje da se DNA koja je duga dva metra spakira u jezgru promjera svega stotinke milimetra, a također djeluje kao okvir koji određuje koji su geni aktivni, a koji ostaju potisnuti.

Kombinirajući napredne metode snimanja, kompjuterske simulacije, sistematsko modeliranje i pokuse na živim životinjama, naučnici su pokazali da trodimenzionalni raspored kromatina ne samo da kontroliše ekspresiju gena i ćelijske odgovore na stres, već u svojoj geometriji pakiranja pohranjuje i neku vrstu memorije transkripcijske aktivnosti.

Taj 3D raspored funkcioniše slično samoučećem algoritmu - neprestano se reorganizuje u hiljade sićušnih domena pakiranja kromatina. Svaka domena čuva dio transkripcijske memorije koji usmjerava ponašanje ćelije.

Model utemeljen na fizici

S vremenom, te se domene oblikuju i preoblikuju kroz ćelijska iskustva – učvršćuju se, pohranjuju i prepisuju. Kada taj sistem zakaže, može pridonijeti nastanku raka, Alzheimerove bolesti pa čak i procesu starenja.

Konkretno u slučaju raka, poremećeno pakiranje kromatina daje ćelijama veću plastičnost, što znači da se lakše prilagođavaju i na kraju nauče odolijevati terapijama poput hemoterapije.

U svom najnovijem istraživanju Backman i saradnici izradili su kompjuterski model utemeljen na fizici kako bi ispitali na koji način organizacija kromatina utječe na vjerovatnoću preživljavanja ćelija raka tokom hemoterapije.

Kada su model primijenili na različite tipove ćelija raka i na više skupina lijekova za hemoterapiju, uspjeli su predvidjeti ishod preživljavanja čak i prije početka liječenja.

Djeluje i već odobreni lijek

Prepoznajući da struktura kromatina igra ključnu ulogu u otpornosti ćelija raka, autori studije odlučili su provjeriti što bi se dogodilo kada bi namjerno izmijenili tu strukturu. Umjesto da osmišljavaju potpuno nove lijekove, analizirali su stotine postojećih spojeva kako bi identificirali one koji mogu preoblikovati okruženje oko jezgre na način koji utječe na pakiranje kromatina.

Na taj su način identificirali celekoksib (dolje), protuupalni lijek koji je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) već odobrila i koji je već u širokoj kliničkoj upotrebi. On se najčešće propisuje za stanja poput artritisa i određenih kardiovaskularnih problema, međutim, istodobno utječe i na pakiranje kromatina, što ga je učinilo važnim kandidatom za daljnja testiranja.

Oduzimanje supermoći raku

U novoj studiji tim je pokazao da ometanje transkripcijske plastičnosti stvara slabost u tumorskim ćelijama koja se može iskoristiti za terapiju . Kada su znanstvenici primijenili eksperimentalne spojeve koji smanjuju ovu plastičnost, ćelije raka više nisu bile u stanju tako brzo mijenjati svoj genski "program". Rezultat je bio osjetno smanjena otpornost na postojeće lijekove, uključujući i one koji se već koriste u kliničkoj praksi.

Moguća primjena na brojne vrste raka

"Na neki način, oduzeli smo raku njegovu supermoć", slikovito je rekao dr. Hani Goodarzi , molekularni biolog koji je također sudjelovao u istraživanju. "Ta supermoć nije bila u jednom određenom rodu, nego u sposobnosti da genetski orkestar svira različite melodije kad se suoči s prijetnjom. Kada smo to ograničili, tumor je ostao ranjiv", dodao je.

Ovo istraživanje je posebno zanimljivo jer ne cilja samo jednu vrstu raka. Naime, transkripcijska plastičnost univerzalan je mehanizam prisutan u različitim tumorima – od karcinoma dojke i pluća, do melanoma i leukemije. To znači da bi nova strategija mogla imati vrlo široku primjenu.

Dug je put do terapije

Naravno, dug je put od laboratorijskih eksperimenata do dostupnih pacijenata. Trenutni rezultati temelje se na eksperimentima sa ćelijama u kulturi i na životinjskim modelima. Ipak, znanstvenici vjeruju da su postavili temelje za razvoj lijekova koji bi mogli pratiti klasičnu hemoterapiju i ciljane terapije te produžiti njihovu učinkovitost.

Jedna od važnih implikacija istraživanja jest i potencijal smanjenja nuspojava liječenja raka. Budući da se nova terapija ne bi oslanjala na povećanje doze postojećih lijekova, nego na "otključavanje" njihove pune učinkovitosti , pacijenti bi mogli postići bolje rezultate s manjom toksičnošću.