Mutacije u genu povezane sa Kronovom bolešću oduzimaju ključnim imunološkim ćelijama sposobnost da mijenjaju stanja, zbog čega one pretjerano reaguju i izazivaju upale. Varijacije gena NOD2 u ranijim studijama su povezane sa Kronovom bolešću, ali njihova tačna uloga u patologiji bolesti dugo je bila misterija.

Istraživači sa Univerziteta Kalifornije u San Dijegu koristili su tehnike mašinskog učenja da identifikuju obrasce u aktivnosti gena imunskih ćelija u crijevima.

Eksperimenti na ćelijama uzgajanim u laboratoriji i uzorcima iz zdravih crijeva, kao i iz digestivnih traktova sa oblikom Kronove bolesti zvanim inflamatorna bolest crijeva (IBD), otkrili su da mutacije remete tipične zaštitne mehanizme koji omogućavaju NOD2 proteinima da štite od IBD-a.

Prateći ponašanje imunskih ćelija zvanih makrofagi kroz ekspresiju njihovih gena, istraživači su utvrdili koje ćelije pomažu crijevima da ostanu zdrava, a koje postaju inflamatorne i izazivaju oštećenja.

„Crijeva su bojno polje, a makrofagi su mirotvorci. Prvi put, vještačka inteligencija nam je omogućila da jasno definišemo i pratimo igrače u dvije suprotstavljene ekipe“, kaže Gajanan Katkar sa UC San Dijega.

Makrofagi u crijevima mogu da se prebacuju između dva stanja – jednog za napad na infekciju (inflamatorno) i drugog za popravku oštećenja (neinflamatorno). Dobro je poznato da održavanje ravnoteže između ova dva stanja igra ključnu ulogu za zdrava crijeva.

Istraživački tim je sastavio genetski potpis koji obuhvata 53 gena, a koji kontrolišu stanje makrofaga kod IBD-a.

Jedan gen koji podstiče neinflamatorni način rada makrofaga proizvodi protein nazvan girdin. Ispostavlja se da girdin i NOD2 proteini rade zajedno kako bi se osiguralo da makrofagi ostanu dovoljno oprezni prema prijetnjama, ali ne i pretjerano reaktivni.

Bez njih, makrofagi u „režimu popravke“ manje su efikasni u uklanjanju prijetnji, dok oni u „napadačkom režimu“ postaju previše inflamatorni.

"NOD2 funkcioniše kao sistem nadzora infekcija u tijelu. Kada je vezan za girdin, on otkriva invazivne patogene i održava imunološku ravnotežu u crijevima tako što ih brzo neutrališe“, kaže ćelijski biolog Pradipta Goš, takođe sa UC San Dijega.

„Bez ovog partnerstva, nadzorni sistem NOD2 se urušava“, ističe ona.

Dalji eksperimenti na miševima potvrdili su otkrića: Miševi kojima nedostaje girdin razvijali su upalu u crijevima i često umirali od sepse, koju izaziva pretjerana reakcija imunskog sistema.

„Ovi uvidi bacaju novo svjetlo na molekularne puteve koji stoje u osnovi homeostaze crijeva i progresije IBD-a, nudeći potencijalne terapijske pristupe za obnovu ravnoteže među subpopulacijama makrofaga“, zaključuju istraživači u svom objavljenom radu.